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【全球时快讯】治癌抗衰二合一?《自然》新研究揭示免疫疗法还能清除衰老细胞

  • 2022-11-03 16:56:17 来源:凤凰网

· 通过免疫检查点阻断治疗,选择性抑制PD-L1阳性衰老细胞的积累,可能成为一种比传统抗衰老疗法更有前景的治疗策略。

2017年,皮肤科顶刊《美国医学会杂志-皮肤病学纪要》(JAMA Dermatology)曾发表论文,部分使用PD-1/PD-L1抑制剂的癌症患者有了神奇的“副作用”:白发变黑。

近年来,免疫检查点阻断(ICB)在治疗癌症方面取得了很大进展,其中基于PD-1抗体的免疫疗法已造福无数癌症患者,也是临床研究和新药开发的热门,其发现者获得了2018年诺贝尔生理或医学奖。如今它又有望被拓展到抗衰老治疗中,改善衰老相关的非酒精性脂肪性肝炎等疾病。


(资料图片)

11月2日,《自然》(Nature)杂志在线发表了《Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes》(阻断PD-L1/PD-1通路改善衰老(免疫)监视和衰老表型)。来自日本东京大学的Makoto Nakanishi团队研究发现,PD-L1在衰老细胞中的异质性表达,在衰老细胞累积以及与衰老相关的炎症中起着重要作用,通过免疫检查点阻断来消除PD-L1阳性的衰老细胞,或许是一种颇具前景的抗衰老治疗策略。

论文截图。

过去的研究表明,衰老细胞的积聚是与年龄相关的炎症的主要原因。由癌基因诱导的衰老肝细胞和由损伤诱导的衰老星状细胞,可以分别被活化的T细胞和自然杀伤细胞消除。然而,人们对自然衰老过程中免疫系统如何监控细胞衰老,以及如何利用它改善衰老过程的潜力知之甚少。

对此,Makoto Nakanishi团队利用自主开发的p16-CreERT2-tdTomato小鼠模型,探究了PD-L1在体内衰老细胞中的表达,发现PD-L1阳性细胞群在衰老细胞中显著且特异性地增加,并且在体内随着年龄的增长而积累。此外,在相同的细胞类型中,与PD-L1细胞相比,PD-L1阳性衰老细胞表达了更多的炎症相关基因。也就是说,比起衰老细胞数量的简单增加,PD-L1阳性衰老细胞的积累,可能会产生更有害的后果。

他们的研究还表明,PD-L1阴性的细胞对T细胞免疫监视敏感,而PD-L1阳性的细胞却对此有抵抗力。作为细胞衰老相关的分泌表型,SASP通过吸引免疫细胞进入受损组织而参与衰老细胞的免疫监视,但PD-L1表达却与较高水平的SASP相关,在机体出现SASP的情况下,也可以成功逃脱免疫监视。

团队在自然衰老小鼠、肝脏正常或诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中,测试PD-1抗体的作用。结果发现,衰老细胞的免疫监视涉及CD8+T细胞,抗PD-1治疗可以减少衰老细胞总数以及PD-L1阳性细胞群,以活化CD8+T细胞的方式,改善多种疾病衰老相关表型。比如,和衰老相关的肺泡体积增加、肝脂质沉积、握力下降和运动技能下降,均得到了显著改善。

而且和传统抗衰老药物ABT263(小分子Bcl-2抑制剂)相比,抗PD-1治疗对于非酒精性脂肪性肝炎的发病机制更有效,在改善肝脂肪变性方面更突出。清除PD-L1阳性衰老细胞,可以增加肝脏低密度脂蛋白(LDL)分泌,减少非酒精性脂肪性肝炎进展中的脂质积累。

此前,已有研究表明,阻断PD-L1/PD-1通路,可以减少阿尔茨海默病模型的病理变化并改善认知障碍。Makoto Nakanishi团队希望可以通过同样的免疫检查点阻断法,开发出比传统疗法更有前景的抗衰老治疗策略。

针对抗PD-1药物副作用方面的报道,比如长期服用可能诱发全身性自身免疫性疾病,或是增加肝癌负担,研究团队表示,在他们试验的短期治疗(三周抗PD-1治疗)中,没有观察到这些效应。团队认为,“为了控制年龄相关疾病的免疫治疗,可能有必要通过考虑增强的免疫清除、急性炎症的耐受性和组织修复的速度之间的平衡,以及减少给药的剂量和频率,来优化每种治疗的使用。”

值得一提的是,近年来,Makoto Nakanishi团队在抗衰老治疗研究上持续发力。2021年1月15日,他们还在《科学》(Science)杂志上发表论文,发现通过GLS1(谷氨酸代谢酶1)抑制剂治疗选择性清除衰老细胞、缓解老年病(如肥胖型糖尿病、动脉硬化和非酒精性脂肪性肝炎)的创新疗法。

标签: pd-l 脂肪性肝炎 pd-1

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