Science首发奥密克戎突刺蛋白分子水平分析 揭秘2大传染性增强原因

• 2022-01-23 15:18:03 来源：量子位

奥密克戎传染性强的内在原因，现在已被科学家们进一步揭开。

刊登在Science上的一篇最新论文，公布了全球首个奥密克戎突刺蛋白分子水平分析。

这项来自不列颠哥伦比亚大学医学院的研究指出，奥密克戎在突刺蛋白上具有37个突变，是此前新冠病毒变体的3-5倍。

进一步的实验还显示，奥密克戎突刺蛋白表现出更强的抗体逃逸——对测试中的6种单克隆抗体均是如此，并且其中有5种能被它完全“闪避”。

通讯作者Sriram Subramaniam表示：

了解病毒的突刺蛋白分子结构，对于开发更有效的治疗方法而言至关重要。

值得注意的是，尽管产生了如此多突变，奥密克戎在进化过程中仍然保留了与人类细胞结合的能力。

更多研究详情，我们具体来看论文。

突变最多的变体

在奥密克戎被世卫组织命名的第二天，不列颠哥伦比亚大学的研究人员们就火速下载了发布在网上的基因序列组，并把奥密克戎的基因样本送进了实验室。

为了弄清楚奥密克戎变体如何附着并感染人体细胞，研究人员使用低温电镜技术，对奥密克戎与人类受体ACE2的结合体进行了接近原子分辨率的结构分析。

其中，两者的“接壤处”（上图黑框部分）就叫做“受体结合域”（Receptor Binding Domain，RBD）。

电镜结果显示，奥密克戎是突变最多的新冠变异体：一共有37个突刺蛋白突变，其中15个存在于受体结合域。

而我们熟知的德尔塔，相比最初分离到的毒株只有7个突变，且只有2个存在于RBD区域（在S蛋白中）。

关于突刺蛋白：

1、它是病毒吸附并感染人类细胞的方式；

2、突刺蛋白所在的RBD区域也是中和抗体的主要靶点。

奥密克戎在RBD区中多出来的突变，通过高通量分析发现，大多数都是会降低与人类受体ACE2结合能力的突变。

尽管如此，与Delta相比，奥密克戎的对人体细胞的亲和力并没有下降，而是与之保持着相当的水平。

这是怎么回事？

更进一步地观察发现，奥密克戎存在着“补偿机制”，有另外3个突变（R493、S496 和 R498）在奥密克戎和ACE2受体之间产生了新的盐桥和氢键。

这三者在多种突变降低奥密克戎的亲和力水平后，又“扳回一局”。

研究人员表示，这说明，虽然新冠病毒一路发生了大量突变，但新的奥密克戎变体仍能保持与人类受体结合的能力。

接下来，研究人员对奥密克戎突变对抗体中和的影响进行了进一步实验。

测试的抗体来源包括：

单克隆抗体

从30个接种了两针疫苗的个体身上获得的血清，这些个体没有感染过新冠

68个未接种疫苗的新冠恢复者身上获得的血清，这些个体感染过Alpha、Gamma或Delta等新冠变体

然后使用含有野生型、德尔塔或奥密克戎S蛋白的假病毒进行中和实验，比较这些假病毒逃避抗体的能力。

在奥密克戎突变对单克隆抗体“逃逸”影响的实验发现，奥密克戎对六种测试抗体中的五种都不能完全中和。

唯一可以完全中和的S309抗体（黄色）虽然中和能力没有下降，但效果也减弱了。

研究人员解释道，这一结果可能说明与之前出现的新冠变体相比，奥密克戎突刺蛋白异常高的突变数量赋予了它更强大的抗体逃逸能力。

而针对当前的疫苗/免疫效果，研究人员也进行了实验。

结果显示，相对于野生型，康复期患者血清对奥密克戎变体的中和能力平均降至原来1/6.3，而接种人群的血清中和能力降至原来的1/4.4。

与德尔塔变体相比，康复期患者血清的中和能力下降幅度更大（1/8.2），而接种组虽然同样显示出中和能力下降，但程度较低（1/3.4）。

尽管表现出了更强的抗体逃逸能力，但这样的实验结果表明，与未接种疫苗的新冠患者产生的自然感染免疫力相比，疫苗对奥密克戎的效果依然更强。

通讯作者Subramaniam也强调：

这表明疫苗仍然是我们最好的防御手段。

简单总结一下，这项研究从分子水平上，指出奥密克戎突刺蛋白表面的大量突变，被认为能帮助病毒躲避由疫苗接种或先前感染引发的抗体。

并且这样的广泛突变并没有影响奥密克戎与人类细胞结合的能力。尽管如K417N的突变影响了其与ACE2受体结合的效率，但另一些新突变的相互作用，使得这种结合能力得到了恢复。

正如论文作者所言：

从这种种迹象看来，奥密克戎似乎已经能够有选择地在抗体逃逸能力和人体细胞结合能力之间取得平衡。

这篇论文的研究团队来自不列颠哥伦比亚大学（UBC）医学院，通讯作者为UBC生物化学与分子生物学系教授Dr. Sriram Subramaniam。

他因在低温电镜方面的领先贡献而享誉全球。Google Scholar显示，其h-index为66，总引用数超过1.5万。

One More Thing

另外，同样是在最近，权威医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）刊发了一篇评论文章，称随着奥密克戎高速传播，全球新冠大流行有望在今年3月份结束。

文章作者是华盛顿大学健康指标与评估研究所主任Christopher Murray。过去两天中，他的团队一直负责为白宫提供新冠疫情建模。

他在文章中表示，到2022年3月，全球将有很大一部分人感染奥密克戎变体。同时随着疫苗接种率的持续提高，全球免疫水平将达到历史最高位。此后，虽然新的新冠病毒变体仍会出现，但大流行应该能得到扼制。

标签： 奥密克戎 抗体 蛋白 受体 变体 疫苗 病毒 血清 能力 论文

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