关键信号另辟蹊径 鱼油脂肪酸有了保健功效

• 2023-03-03 22:09:00 来源：科技日报

洪恒飞 柯溢能 吴雅兰 科技日报记者 江耘 

【资料图】

“多吃点鱼，聪明！”这项常见于家长劝菜时的认知，有了更深层次的科学解释。

3月3日，国际期刊《科学》在线发表了浙江大学医学院、良渚实验室张岩教授团队与山东大学孙金鹏教授，冯世庆教授和于晓教授团队的合作成果。联合团队从原子层面解析鱼油中的Omega-3脂肪酸，揭示其促进人体代谢等功效的作用机理，发现人体中处理Omega-3脂肪酸信号的“受体编译器”，能够编译不同双键修饰的不饱和脂肪酸信息，产生特定的下游信号。

Omega-3鱼油受体结构和信号转导通路 科研团队供图

脂肪酸效果触发如同开“盲盒”

脂肪酸分为饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸，后者又因含双键的不同分为单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。人体无法合成的Omega-3脂肪酸就是一种多不饱和脂肪酸，成分包括二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸（DHA）等小分子。

已有研究表明，人体服用适量Omega-3脂肪酸，具有健脑强脑、调节血压、减少炎症甚至降脂等功效。但Omega-3脂肪酸进入人体后，要想发挥作用，必须找到一个帮手——Omega-3鱼油受体。

张岩打了个比方，通俗地讲，这就好比角色进入游戏界面，需要先找到NPC激活剧情，然后在NPC帮助下，控制多种道具、资源，最终完成任务。

Omega-3鱼油受体属于人体中最庞大的膜蛋白家族——G蛋白偶联受体（GPCR）家族，具有促进胰岛素敏化、控制脂肪生成等多种作用，可以识别Omega-3脂肪酸在内的多种饱和与不饱和长链脂肪酸。

“Omega-3鱼油受体被激活后可以与多种下游效应物偶联，包括多种G蛋白（Gs, Gi, Gq）和β阻遏蛋白等，再引发相应的细胞响应和生理作用。”张岩介绍道，不同的脂肪酸激活Omega-3鱼油受体的效果并不同，如同开一个“盲盒”，其中只有某些不饱和脂肪酸是对人体有益的。

由于GPCR信号转导复合物结构非常不稳定，而且长链脂肪酸分子非常相似，长久以来很难被捕捉、辨别，科学家们一直试图厘清不同脂肪酸触发不同激活效应的原理。

张岩团队长期专注细胞跨膜信号转导的机制研究和精准调控手段设计，在国际首次获得了GPCR信号转导复合物的高分辨率冷冻电镜三维结构，可从原子层面解析生命接收信息、处理信息和编译信息的过程。

此次，联合团队以Omega-3鱼油受体识别不同双键修饰的不饱和脂肪酸，及其与Omega-3鱼油受体偏向性信号的联系，作为研究的切入点。

信号传导过程中有项特殊指令

Omega-3鱼油受体如何识别不同的饱和、不饱和脂肪酸以及合成化合物？哺乳动物是否有一个既定的系统识别这些双键修饰？脂肪酸中，单键和双键的区别细微，如何精细调控受体蛋白，并转化为特定的生物信号传导？

通过良渚实验室的冷冻电镜设施，研究人员成功从原子分辨率水平解析了4种不同类型的脂肪酸和人工合成激动剂TUG891分别刺激Omega-3鱼油受体形成信号转导复合物的精细三维结构，发现不同双键修饰的不饱和脂肪酸都能激活Omega-3鱼油受体。

张岩解释道，导致不同结果的奥秘就在于，不同脂肪酸的单键和多键，就像不同钥匙的齿纹，激活Omega-3鱼油受体后，在锁芯中的打开方式不同。“虽然打开的是同一把锁，但走进的却是不同的世界。”

此外，研究人员发现不同的不饱和脂肪酸，其双键排布组合，与Omega-3鱼油受体中芳基氨基酸的特定组合相互作用，或者与其它氨基酸产生特定疏水作用，这对确定下游信号传导谱图等起重要作用。

论文第一作者、浙大邵逸夫医院毛春友博士说：“Omega-3鱼油受体响应不同实验对象的信号刺激时，可以介导多种下游效应G蛋白的信号通路，而不同G蛋白在介导受体下游的不同功能中起关键作用。”

经过上下游层层传导，由于每个信号的编译处理不同的，每个环节接收到不同的信号便会发出不同的指令。研究团队通过功能性实验，证明了Omega-3脂肪酸之所以对人体有益，是因为它激活Omega-3鱼油受体后，增加了一条偶联Gs蛋白的指令，让原本可能朝着其他方向走去的信号通往了有益于代谢的道路。通过结构分析、分子动力学模拟和突变筛选，团队进一步揭示了配体结合口袋与不同效应G蛋白募集的传递路径。

张岩表示，这项研究详细阐述了Omega-3鱼油受体识别不同双键修饰的不饱和脂肪酸的模式，进而揭示了不同脂肪酸引发Omega-3鱼油受体产生下游特定信号谱图的机制，有助于未来开发出性能更优的鱼油分子产品，契合现代保健的需求。

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