推翻诺贝尔奖理论？细胞修复DNA损伤新机制揭示

• 2022-03-31 05:39:29 来源：科技日报

科技日报实习记者 张佳欣

30日发表在《自然》和《自然·通讯》上的两项新研究，为细胞如何持续修复其DNA中的受损部分提供了一幅全新的图景，引发对DNA修复领域的一些基本理论的重新思考。

由美国纽约大学格罗斯曼医学院研究人员领导的这项工作围绕DNA分子展开。DNA分子很容易受到细胞新陈代谢、毒素和紫外线的破坏。由于DNA受损可能导致有害的DNA突变和死亡，因此细胞进化出了DNA修复机制。然而，该领域的一个重大的悬而未决的问题是，这些细胞如何在未损坏的DNA的“广阔领域”中快速搜索并找到罕见的损伤区域。

过去的研究已经发现，一种重要的搜索机制——转录偶联修复（TCR）依赖于RNA聚合酶，这是一种沿着DNA链向下运动的大型蛋白质机器（复合体），它在将指令转录成RNA分子时读取DNA“字母”的密码，然后RNA分子指导蛋白质的构建。然而，研究人员表示，此前被广泛接受的观点，甚至包括获得2015年诺贝尔化学奖的研究，都误解了TCR机制。

此前研究认为，TCR在修复中发挥的作用相对较小，因为它依赖于一个假定的TCR因子，该因子对DNA修复只有微小的贡献。而全基因组修复（GGR），被认为扫描和修复了大部分DNA而不依赖于转录。这两个过程都被认为为核苷酸切除修复（NER）奠定了基础。

然而，两项新研究一致认为，基于对活大肠杆菌细胞DNA修复的首创多阶段分析，大多数NER是与RNA聚合酶偶联，后者扫描整个细菌遗传密码以寻找损伤区域。

发表于《自然》杂志上的研究发现，RNA聚合酶是组装整个NER复合体的支架，也是DNA损伤的主要传感器。结果表明，NER的主要酶UvrA和UvrB不能自行定位大多数病变，而是通过RNA聚合酶传递给它们。

第二项发表于《自然·通讯》杂志的研究则表明，蛋白质Rho可发出信号，告诉RNA聚合酶停止读取全基因信息。实验表明，细菌的细胞抑制了蛋白质Rho的活动，这意味着停止信号减弱，因此RNA聚合酶会继续读取，并将修复酶传递到整个基因组中遇到的DNA损伤的地方。

《自然》杂志研究报告的第一作者、努德勒实验室博士后学者比诺德·巴拉蒂博士说，根据新发现推测，包括人类细胞在内的真核生物也在全基因范围内使用RNA聚合酶进行有效的修复。未来，研究团队计划确认是否存在适用于全基因的TCR，如果得到证实，将探索未来是否可以安全地促进修复DNA损伤，从而对抗衰老或疾病。

标签： 细胞修复 诺贝尔奖

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