我国科学家发现艰难梭菌毒素入侵人体“新大门”

• 2022-03-20 21:51:33 来源：科技日报

科技日报记者 刘园园

记者20日从西湖大学获悉，西湖大学生命科学学院陶亮团队与施一公团队合作，在《细胞》期刊在线发表最新研究成果，首次揭示了超毒力分支艰难梭菌毒素B的肠道上皮受体——TFPI蛋白。这意味着，他们发现了艰难梭菌毒素B入侵人体的“新大门”。

“艰难梭菌是一种厌氧的革兰氏阳性细菌，因为分离培养比较困难，所以得名‘艰难’。”陶亮说，艰难梭菌是一种造成医院和社区感染腹泻及肠炎的重要病原体，近年来在全球各地造成了一系列爆发性感染，被美国疾病预防控制中心列为最高级别威胁的耐药病菌。

陶亮介绍，过往研究表明，艰难梭菌有5个主要的进化分支，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，其中Ⅱ型分支由于其强致病性，又被称为“超毒力分支”。艰难梭菌会产生三种毒素 ：毒素 A、毒素 B 和二元毒素。其中，毒素B（TcdB）是艰难梭菌致病的关键“武器”，而不同分支产生的毒素B，则又分属不同的亚型，如TcdB1、TcdB2等。

此前，陶亮团队已经发现TcdB1、TcdB3、TcdB5重要的宿主细胞受体——FZD蛋白。但超毒力分支艰难梭菌专有表达毒素B的两种亚型——TcdB2和TcdB4，均不识别FZD蛋白。他们猜测，一定存在“另一扇门”——即某种未知受体介导变体的毒素B入侵细胞。

通过利用CRISPR-Cas9基因编辑技术排查分析，研究团队锁定了一个名为组织因子途径抑制因子（TFPI）的蛋白，认为它很可能是这两种毒素B变体进入细胞的“另一扇门”。

陶亮介绍，为了验证这一猜想，研究团队设计并进行了各种不同类型的实验。包括敲除TFPI这扇“大门”，看TcdB4能否闯入细胞；利用冷冻电镜单颗粒三维重构技术，从分子水平直接观察毒素和受体的结合；构建“TFPI诱饵”诱捕毒素，看能否保护细胞和实验动物不受伤害。

这些实验结果不仅证实TFPI是超毒力艰难梭菌的TcdB在肠道上皮中的受体，更预示了可溶性TFPI作为中和蛋白在防治超毒力艰难梭菌感染中的潜在应用价值。

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